Cuenta la tradición que en el lugar donde se fundó el municipio existía un sitio sagrado dedicado a una deidad indígena. Posteriormente, durante la época española se levantó en el lugar un santuario a la Virgen de Chiquinquirá que se convertiría en lugar de peregrinación. Ya en 1765 el capitán español Antonio Gómez estableció en su hacienda una capilla dedicada a Nuestra Señora de Chiquinquirá lo cual  atrajo a nuevos vecinos con casa y cultivos. 

La capilla de El Santuario fue heredada por Ignacio Gómez, quien en 1792 construyó otra capilla, alrededor de la cual se formó el caserío que estuvo bajo la jurisdicción de Marinilla hasta 1838 cuando se produjo su erección como municipio. 

El Santuario es famoso, entre otros aspectos, por ser la tierra en la que falleció el general de división José María Córdova en la batalla que enfrentó al ejército grancolombiano contra el ejército de la Libertad, dirigido precisamente por el Héroe de Ayacucho. 

Adicionalmente, es reconocido por su gente de gran arraigo religioso y con hábil capacidad negociadora, lo que ha hecho que los santuarianos sean identificados a nivel nacional e internacional como prominentes y exitosos comerciantes. 

Desde el ámbito gastronómico también son famosos sus buñuelos santuarianos y la sandupa (panes rellenos de queso y jamón), y en los últimos años el municipio ha evidenciado un alto desarrollo de la industria de la confección, convirtiéndose en una actividad económica representativa.

Su población se caracteriza también por su gran sentido del humor.  Estas tierras vieron nacer a personalidades de gran reconocimiento en este ámbito como Montecristo y Vargasvil.