Aunque la erección como municipio de ‘La Puerta del Oriente’ se dio hasta hace un poco más de 200 años, su historia data desde 1541 cuando el teniente Álvaro Mendoza descubrió este territorio. Según archivos históricos, su nombre se deriva de ‘Guané’, un cacique del Valle de La Mosca, proveniente de la tribu Guané, que pobló por esa época lo que hoy conocemos como el Departamento de Santander, y que llegó a Rionegro por el río Nare, vía de acceso a otros pueblos del Oriente Antioqueño.

Uno de los hitos más importantes de su historia se dio el 17 de junio de 1871 con la llamada insurrección comunera de La Mosca, movimiento en el que participaron unos 300 hombres. La Insurrección Comunera ha sido interpretada por la historia como un anticipo de la independencia de Colombia, una expresión de ‘furia popular’ contra los funcionarios españoles y su aspiración a tener gobiernos con partición local.